Saat situasi Mesir genting akibat konflik antara kekuasaan Imam Ali as dan Mu’awiyah, Imam Ali as menunjuk Malik al-Asytar sebagai gubernur Mesir yang baru agar dapat menertibkan wilayah tersebut. Namun dalam perjalanan menuju Mesir pada tahun 38/39 H (658-659 M), Malik diracuni oleh agen-agen Mu’awiyah yang bersikeras mencegahnya mencapai posisi itu.

Setelah menyadari dirinya telah diracun, Malik al-Asytar menerima kematian dengan penuh ketabahan. Ia mengangkat tangannya ke perutnya dan mengucapkan kalimat “Inna lillahi wa inna ilayhi raji’un” — pengakuan bahwa ia kembali kepada Sang Pencipta — sebelum menghembuskan nafas terakhirnya.

Kabar kesyahidan Malik membawa duka mendalam, terutama bagi Imam Ali as yang sangat mencintai dan mengagumi kepribadian Malik. Menurut catatan sejarah, Ali as sampai menangis untuk pemergian sahabat kesayangannya ini, menandakan besarnya kehilangan yang dirasakan oleh komunitas Muslim saat itu.